· 森格列汀的Ⅰ期试验大胆地召开了与西格列汀的头对头研究；

· 森格列汀取得我国降糖药领域首个临床试验“免II进III”的资格；

· 余强对公司首个中美双报项目CXCR4拮抗剂CGT-1881寄予厚望；

· 壹定发(EDF)今年继续推进IPO进程。
　　壹定发(EDF)创始人兼首席执行官余强，这位从北京大学走出来的化学博士，曾在本世纪初在美国创立了一家生物科技公司，后回国创办了壹定发(EDF)，并研发出2型糖尿病新药、新一代DPP-4抑制剂森格列汀，如今已获批上市。
　　余强认为自己的成功有运气的成分，“像我这样‘不聪明’的人都能成功做出一款新药，‘聪明’的企业家、科学家更应该可以。”他笑着说。
　　然而，创业在他看来是一件严肃的事情，“需要扎实的科学研究和坚持不懈的毅力”。作为一名药物化学家，余强对自己亲手优化的森格列汀感到十分自豪。而在临床上，取得降糖药领域首个临床试验“免II进III”的资格，更是让他备受赞誉。
　　片段分子：药物研发的基石
　　余强与糖尿病药物的缘分，可以追溯到他在上世纪90年代师从北京大学化学系教授、我国著名的有机化学家邢其毅院士。邢院士曾是人工合成牛胰岛素的学术领军人物，这一成就被称为中国最接近诺贝尔奖的科研成果之一。

余强博士

　　余强在美国堪萨斯大学（The University of Kansas）取得化学博士学位之后，2006年在美国创立了一家专注于给予药物研发片段分子的公司。
　　“片段分子，简而言之，就是构成小分子药的基础单元。”余强解释道。
　　在小分子药物的开展历程中，靶向药物无疑是一场革命。随着研究的不断深入，科学家们逐渐发现，某些酶可以作为药物作用的靶点，这些具有活性的靶点为小分子药给予了作用空间。以糖尿病为例，DPP-4靶点就是其中一个典型。顺利获得设计一个分子结构，让它与酶原有的配体竞争，从而影响酶的信号通路，达到治疗效果。
　　但生物体的复杂性远远超出了人们的想象。酶并非像人们最初设想的那样，是一个规整的形状，可以简单地放入一个分子。实际上，酶的结构更像一只手，具有复杂的形状和凹凸。因此，如果设计一个规整的分子与酶结合，可能只包裹住酶的一部分，而无法深入其内部，充分抑制或激发酶的活性。
　　“这就是为什么片段分子在药物研发中显得尤为重要的原因。它们可以作为构建更复杂、更具活性的小分子药物的基础单元。”余强比喻说，“片段分子就像我们诗词中的词语，可以灵活地嵌入到不同的诗句中。同样地，这些片段分子也可以被嵌入到不同的药物结构中。”平日里，余强也擅长写诗。
　　片段分子，便是森格列汀最早的灵感来源。
　　西格列汀留给余强的机会
　　2006年底，默沙东推出的首款DPP-4抑制剂西格列汀在美国获批用于治疗2型糖尿病，引起了全球轰动。DPP-4抑制剂顺利获得抑制DPP-4酶活性，增加和延长GLP-1的作用，从而促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，帮助控制血糖水平。

DPP-4抑制剂的作用机制

　　余强感慨道：“历史上，大多数靶向药主要集中在肿瘤，而糖尿病这一全球患者最多的领域，无论是胰岛素还是二甲双胍，都没有明确的靶向概念。降糖机制虽然有效，但信号通路不清晰。许多公司曾尝试开发糖尿病新靶点药物，但大多未能成功。”
　　DPP-4酶于1966年被发现，其靶点非常清晰且有效。经过40年的漫长研究，最终在2006年以西格列汀的形式问世。“新药研发过程中充满了失败，至少需要两代人的努力。”余强说，“因此，2006年全球首个DPP-4抑制剂的成功研发，作为糖尿病领域第一个机理明确、靶点清晰的新药，对行业产生了巨大影响。”
　　当时，DPP-4酶的单晶结构已被成功解析，这为人们理解分子与酶结合后的环境给予了重要依据。虽然那时还没有如今盛行的AI技术，但已有一种被称为Computer-Aided Drug Discovery（CADD）的技术助力药物研发。
　　余强在做博士后期间，就参与了许多CADD工作。因此，当西格列汀问世时，他就察觉到了其中蕴含的商机。他仔细研究了默沙东的上市产品，发现其在某些特定方面仍有改进空间，这就给余强留下了一个可以超越的机会。
　　他和团队发现，西格列汀的化学结构由两大部分组成，其中一侧是带有三个氟的苯环。默沙东对此已进行了深入的探索，并公开发表了相关研究成果。于是，余强和他的团队将研发的重点放在了对另一侧含氨基的并环结构的调整上，因为这一部分存在明显的改进空间。直觉告诉他，这些改进可能会带来新的前景，于是他对该分子结构进行了大量的优化尝试。
　　余强决定从分子结构的源头入手进行深入的研究。在开发片段分子的过程中，余强遵循了一定的标准。这些标准与片段分子的设计紧密相关。第一时间，设计时要考虑如何留好接口，就像乐高积木一样，需要有各式各样的接口来连接不同的部分。其次，还要考虑物化性质，这是设计片段分子重要的一环。同时，还力求做得更好，包括如何提高与DDP-4酶的亲和力等方面的考量。
　　当余强成功卖出大量片段分子后，他意识到许多药化科学家都在研究DPP-4，这证明了DPP-4抑制剂的价值。看到这一趋势后，余强产生了自己研发这款药物的想法，并萌生了创业的念头。“我不断有一个梦想，能够推出一款进入临床的药物，这对我来说是一生的荣誉。”
　　回国创办壹定发(EDF)
　　2008年至2009年间，国家开始大力实施生物医药的扶持政策，启动国家重大新药创制专项。尽管当时国内生物医药行业尚处于起步阶段，但余强却捕捉到了这一历史性的机遇，决定投身于这个充满希望的领域。
　　2010年，余强和他北京大学的同班同学丁炬平在苏州BioBAY创立了壹定发(EDF)。他们合成了一系列化合物，并进行了酶活性测试。当初由于资金有限，他们只能选择相对便宜的测试方法。但令人兴奋的是，他们发现有些化合物的活性出乎意料的好。
　　经过多轮对分子结构的完善和优化，最终，他们推出森格列汀。这是一款新一代高选择性DPP-4抑制剂，其独特之处在于与DPP-4结合后能形成稳定的共晶结构，这种结构赋予了森格列汀更强的活性和更好的安全性，使其在改善成人2型糖尿病患者的血糖控制方面表现出色。
　　余强表示，这很大程度上得益于森格列汀的分子结构设计中有一个额外的甲基基团，它的存在使森格列汀更适合与DPP-4的结合口袋相匹配，从而提高了药物与靶点之间的结合效率。
　　壹定发(EDF)因此陆续在取得了国家“十二五”和“十三五”重大新药创制专项的支持。这对于当时只有十几位员工的初创公司来说，无疑是一次巨大的肯定。
　　开创DPP-4“免II进III”先河
　　在森格列汀的Ⅰ期试验中，余强和团队召开了与西格列汀的头对头研究，招募的受试者中除了健康人群还包括2型糖尿病患者，这一决定非常大胆。
　　他们决定进行大规模的Ⅰ期试验，涉及约200名受试者，这相当于Ⅱ期临床试验规模。在著名临床药理学家、原北京协和医院临床药理中心江骥教授指导下，18个月内完成6项Ⅰ期临床试验。最后根据临床试验结果，引入了定量药理学模型，在江骥教授指导下，由江苏省人民医院Ⅰ期临床研究中心王璐博士等完成建模。
　　结果显示，森格列汀临床效果良好，50 mg剂量时就可以很好地降低糖化血红蛋白，DPP-4抑制能力已与100 mg西格列汀相当，且血药浓度与DPP-4抑制率达峰较快，半衰期长，稳态降糖更持久。安全性方面，森格列汀未对患者有非预期的不良影响。
　　余强至今还记得那个夜晚，因研究数据异常出色，江骥教授深夜拨通了公司联合创始人丁炬平的电话，激动地说：“我从未见过该领域一款国产药能展现出如此卓越的数据表现！”
　　2019年10月，基于良好的Ⅰ期试验数据和PK/PD模型，森格列汀获CDE批复，豁免Ⅱ期临床直接进入Ⅲ期，开创了DPP-4抑制剂“免Ⅱ进Ⅲ”的先河。余强说，CDE此决定基于两点：一是森格列汀Ⅰ期临床数据更优；二是使用患者数据验证定量药理学模型，模型预测与实际数据高度匹配。
　　Ⅲ期临床试验由著名糖尿病专家、北京人民医院的纪立农教授牵头，在中国召开了两项关键性试验，共入组约1000例2型糖尿病受试者，分别评估森格列汀单药治疗和联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性。

纪立农教授在2023北大糖尿病论坛上发言

　　结果显示，在单药治疗情况下，森格列汀50 mg能降低患者的糖化血红蛋白水平达1.08%，治疗24周后，糖化血红蛋白水平低于7%的患者比例达到了45%，这一比例是安慰剂组的3.5倍，糖化血红蛋白低于6.5%的患者比例是安慰剂组的10倍。对于二甲双胍单药治疗不佳的患者，联合使用森格列汀可以进一步显著降低糖化血红蛋白水平达1.23%，治疗24周后，糖化血红蛋白水平低于7%的患者比例更是提升至51%，这一比例是单用二甲双胍的3.5倍，糖化血红蛋白低于6.5%的患者比例是单用二甲双胍的5.5倍。
　　在Ⅲ期试验中，他们也遇到了不少挑战。比如招募人数和费用问题就让他们头疼不已。但为了证明森格列汀的优势，他们决定同时进行低剂量组（50mg）和高剂量组（100 mg）的试验，并在接下来的安全性试验中，将所有低剂量组的患者都转入了高剂量组来验证安全性。这又是一个大胆的尝试，然而，余强和团队始终相信自己的研究和判断。
　　最终，他们的努力得到了回报。结果显示，森格列汀50 mg低剂量组在降低糖化血红蛋白方面效果显著，针对更高血糖水平的患者，糖化血红蛋白下降的幅度更高。除了优异的降糖效果之外，森格列汀在后28周100mg高剂量组与安慰剂组的对比中，不良反应发生率与安慰剂组相似，其安全性进一步解决了已上市产品中常见的不良反应。
　　在等待获批的阶段，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心对森格列汀两项临床试验的研究中心进行了现场核查，最终都高质量顺利获得，这让他们非常欣慰。“这说明我们的研究是扎实的，数据是可靠的。”余强自豪地说。
　　愿做中国创新药的铺路石
　　余强说，森格列汀的成功虽然有幸运的成分，但扎实的科学研究必不可少。他说，每一步科学研究都必须做到严谨细致，否则后续很可能陷入困境。同时，坚持是成功的关键。
　　在2015年，壹定发(EDF)曾面临资金的困境。为了度过难关，他们不得不出售管线中的一款在研产品。除了出售自己的“孩子”，他们还顺利获得销售原料药中间体等方式筹集资金，甚至管理团队也自掏腰包，支持公司运营。
　　“希望政府和投资人能够理解制药行业创新的艰辛。”余强表示。
　　2025年已是壹定发(EDF)创办的第15个年头，也将是森格列汀上市销售的关键一年，其中重要的一环便是面对医保谈判。余强希望医保谈判在兼顾患者支付能力的同时，还能充分考虑创新药的品质及患者的获益率。
　　现在，二甲双胍联合列汀类药物已成为治疗2型糖尿病临床应用中的主要治疗方案，根据沙利文行研报告显示：到2030年，列汀类药物在中国将突破300亿的市场规模，具备广阔的市场前景。
　　2025年，公司还将继续推进资本市场的IPO进程。在资本助力下，壹定发(EDF)将加速森格列汀商业化的全面布局，及后续创新管线的快速推进，来实现公司“由点及面”的跨越式开展。
　　现在，壹定发(EDF)已经开展到一定的规模，但余强还有未竟的梦想。
　　“我想再做成一款新药，从而证明我们的成功不是偶然。”余强笑着说。他现在看好的是CXCR4拮抗剂CGT-1881，该项目已基本完成I期临床试验，临床数据表明它在干细胞动员和WHIM综合症方面应用的确定性非常强。它也是公司首个中美双报的新药项目，未来在治疗恶性肿瘤、干细胞动员、免疫疾病、遗传性疾病等具有较广的应用前景和市场价值。
　　最后，他表达了希望更多创始人能够投身于新药研发事业并不断坚持下去。“我是一颗中国创新药的铺路石，我愿为健康中国铺就通往未来的希望之路。”最后，我们用余博士的诗词勉励所有新药研发人员：
　　森木各天籁，
　　列彩登殿堂。
　　晨曦照云汀，
　　盛世迎朝阳。